Genes y fármacos se unen contra el cáncer

La farmacogenómica es el estudio que analiza cómo los genes afectan la respuesta de una persona a los medicamentos. Para su desarrollo se combina la farmacología, el estudio de los medicamentos, y la genómica, que comprende el estudio de los genes. Mediante esta mezcla se busca poder acercarse hacia la medicina personalizada con el desarrollo de medicamentos diseñados a medida en función de la genética de cada persona. Por el contrario, los fármacos comunes que se ofrecen a los pacientes son diseñados a modo de ‘talla única’ que se adapta a todas las personas, pero no funciona de igual manera para cada paciente. Este modo de tratamiento es útil en cuanto a enfermedades menores, pero puede conllevar resultados muy diferentes en pacientes con enfermedades graves, como es el caso del cáncer, pudiendo llegar a generar reacciones adversas o resistencias.

Por ello desde el Centro de Investigación del Cáncer (CIC) de Salamanca buscan aplicar la farmacogenómica a este campo y ver «cómo los fármacos actúan sobre nuestras células a nivel molecular, de los genes, de las proteínas», apunta Javier de las Rivas, el investigador que dirige el grupo de Bioinformática y Genómica Funcional. Una labor que se ve reflejada en un nuevo proyecto que han desarrollado por el que han desarrollado una metodología que combina datos de expresión genética con la sensibilidad farmacológica en 60 líneas celulares de cáncer.

Mezclando genómica, farmacología y química computacional han podido construir un mapa que conecta los fármacos y genes, lo cual les ha llevado a identificar posibles nuevas asociaciones con alto interés terapéutico muy útiles para acercarse a la oncología de precisión y apoyar la innovación biomédica.

Dentro de las células se encuentran los genes, las proteínas, y los fármacos afectan de una u otra manera a cada uno de estos elementos. En el caso de las células tumorales el uso de fármacos en los tratamientos consiste en que estos afecten a los genes, o proteínas, que están especialmente activos en la célula tumoral, de tal manera que bloqueen el crecimiento tumoral.

Con su proyecto han hecho un mapa de inferencia en el que pueden ver qué fármacos actúan mejor en función a ciertos genes e identificado cuáles son las posibles dianas de tratamiento. «A lo mejor hay un fármaco que es muy usado en melanoma y es bastante eficaz, pero con nuestra investigación hemos visto que tiene unas dianas moleculares parecidas a otro fármaco que no es usado en melanoma, y es usado en cáncer de pulmón», explica.

Para el desarrollo de este trabajo han seleccionado una serie de fármacos que son utilizados como anticáncer, en total 124 que han sido aprobados por la agencia americana y por la europea para el tratamiento de distintos tipos de cáncer, y ver cómo reaccionan en pacientes con los 400 genes involucrados en el cáncer que han seleccionado.

Gracias a estudios previos realizados de estos fármacos han podido estudiar cuál es el patrón de reactividad de los fármacos y al mismo tiempo el patrón de comportamiento de los genes. «Con eso lo que establecemos es una especie de relación entre fármacos y genes o dianas moleculares», remarca el profesor de investigación del CSIC e investigador del CIC.

«Así vemos en qué genes el perfil de acción es parecido y con eso establecemos las relaciones. Es como si fuese una red en la cual tenemos dos tipos de nodos, que son los fármacos y los genes o proteínas, y podemos ver las conexiones que existen entre los componentes de cada grupo. Eso genera una red molecular bastante grande con multitud de interacciones».

Entre los grupos de fármacos estudiados han incluido los inhibidores de quinasa MEK, los análogos de nucleósidos y las nitrosoureas, que muestran patrones comunes de genes diana. En el caso de los inhibidores MEK estos afectan especialmente a aquellos genes relacionados con la proliferación celular, algo que destaca la potencial utilidad del mapa generado por el CIC a la hora de diseñar combinaciones terapéuticas eficaces y personalizadas.

«Cuando ponemos juntos estos 124 fármacos anticáncer y los 400 genes vemos qué fármacos tienen un patrón de acción o de actividad frente a genes parecidos. Y con eso lo que hemos descubierto es que los fármacos que tienen una estructura molecular parecida, tienen dianas moleculares parecidas. Gracias a esto podemos hacer una especie de mapa relacional de los fármacos y encontrar dianas moleculares nuevas. Lo cual resulta muy interesante porque muchas veces en algunos de estos fármacos no se sabe exactamente cuál es la diana molecular a la cual están afectando».

Gracias a otros estudios que han realizado previamente cuentan con multitud de datos de tumores de pacientes con cáncer de colon y de mama, mediante los cuales han obtenido perfiles moleculares de cada uno de estos tipos de tumores «bastante bien caracterizados». Esa fue «una primera aproximación» a su objetivo de encontrar cuál es el perfil de acción molecular de los fármacos anticáncer, pero con este trabajo se han adentrado más en el análisis de la estructura y la acción de los fármacos.

Para desarrollar este proyecto el primer paso del equipo de Javier de las Rivas fue recoger información de estudios generales que se han hecho, con ensayos de amplio espectro, para obtener los perfiles de acción de estos 124 fármacos sobre decenas de células humanas en estudios de laboratorio. Tras recabar esta información pudieron establecer correlaciones entre un fármaco concreto y los genes de una célula humana tumoral.

Con estos datos han podido establecer un coeficiente matemático, denominado índice B, con el que miden la similitud entre los medicamentos según los genes que comparten como posibles dianas. Este índice mejora los métodos tradicionales empleados en este ámbito al ponderar con más eficiencia las diferencias en la cantidad de genes asociados a cada fármaco.

Así, han podido validar vínculos ya conocidos, como el caso de Nilotinib, que actúa sobre el gen BCR-ABL1 en la Leucemia Mieloide Crónica. Pero, aún más relevante, han podido destacar nuevas interacciones desconocidas que podrían marcar el camino para el desarrollo de futuras estrategias de tratamiento en tumores de mama, colon, pulmón…

«Lo que hemos hecho es comprobar que la similitud fármaco-genómica concuerda con la similitud química estructural de los fármacos y demostrar que, cuando encuentras esas relaciones empíricas de perfil de actividad del fármaco y perfil de actividad de una célula concreta de los genes, eso se correlaciona directamente con la estructura molecular del fármaco», argumenta.

«Conocer los fármacos con una estructura parecida puede abrir nuevas vías para el tratamiento»

Con esta investigación, para la cual han contado con la colaboración del Departamento de Química de la Universidad Católica de Puerto Rico y el Departamento de Estadística de la Universidad de Salamanca, el grupo de Bioinformática y Genómica Funcional del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) de Salamanca ha avanzado hacia el desarrollo de oncología de precisión. 

«Es un trabajo muy pegado al problema grave del cáncer, por el cual hay muchos tipos de cáncer y muchas patologías de respuesta distinta. No es lo mismo un cáncer de ovario que uno de mama, y su pronóstico en el caso de los tumores de ovario es mucho peor que los de mama. Por ello, saber cuáles son los fármacos utilizados actualmente contra estos tipos de cáncer y ver cuáles son los fármacos que tienen estructura y perfiles de dianas parecidas puede inferir en ideas nuevas para el tratamiento en cánceres con peor pronóstico», apunta su director Javier de las Rivas, profesor de investigación del CSIC e investigador del CIC.

«Nuestra aportación es muy interesante porque este trabajo es de acceso abierto. Hemos publicado una base de datos accesible que la gente puede ver y eso de cara a equipos que trabajan con un tipo de cáncer o fármaco concreto les va a ayudar. Esto es un avance significativo para el mundo científico, pero también para el mundo clínico-farmacológico».

«Gracias a nuestra red los profesionales pueden consultar un fármaco concreto y ver qué dianas tiene y si se podía establecer alguna hipótesis para utilizar este fármaco en otro tipo de cáncer al cual se trata comúnmente por ese método. 

Y de cara al futuro queremos incluir decenas de miles de productos químicos que todavía no son fármacos utilizados para testar esos químicos y compararlos con los 124 fármacos anticáncer, porque a lo mejor se parecen, pueden tener dianas parecidas y, por lo tanto, efectos parecidos, pero con una actividad mucho más eficaz a la hora de la diana concreta en la célula tumoral o cuenta con menos efectos secundarios. Ese es nuestro siguiente paso», adelanta de las Rivas.