La señal que activa tus neuronas

Pulsamos muchos botones en nuestro día a día: para encender o apagar la luz, el microondas, la televisión, el coche, la lavadora, el horno, el ordenador, la puerta del garaje, las persianas… Un pequeño gesto que tiene una acción clara, por ejemplo, tener luz para poder ver lo que tienes a tu alrededor o calentarte la comida, sin embargo, en ocasiones, puede conllevar algo más de lo que pensamos. Esa sensación de no solo ver, sino de ir más allá es la que ha experimentado el equipo de investigación de Juan Pedro Bolaños en el Instituto de Biología Funcional y Genómica, centro mixto USAL-CSIC.  Han cambiado la luz por los astrocitos, células cerebrales de funciones específicas menos conocidas que las neuronas, y los ácidos grasos, componentes primordiales de las grasas (lípidos), cuya misión más ‘famosa’ es la energética, es decir, la de generar la energía metabólica que todas las células del organismo necesitan para sobrevivir. Desde hace años se sabe que los astrocitos son capaces de utilizar ácidos grasos o, en otras palabras, de metabolizarlos para obtener energía para los propios astrocitos y las neuronas adyacentes. 

En este trabajo con sello salmantino se muestra que la utilidad de los ácidos grasos en los astrocitos no solo se basa en la obtención de energía, sino también en la de mantener elevada de manera constante la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) por la mitocondria. «Estos ROS mitocondriales, formados por los astrocitos, actúan como moléculas ‘señalizadoras’, transmitiendo mensajes que las neuronas necesitan para estar activas y, de ese modo, contribuir a las capacidades cognitivas, al menos en ratón».  Este estudio, según expone, indica que las reacciones bioquímicas que se encargan de metabolizar los ácidos grasos (proceso conocido como ß-oxidación) produce un intermediario que influye directamente sobre la estructura de la denominada cadena respiratoria mitocondrial (CRM), que está formada por un elevado número de proteínas (complejos mitocondriales) y constituye la maquinaria más importante encargada de conservar la energía biológica. «El mencionado intermediario producido por la utilización de ácidos grasos, denominado ‘cofactor FADH’, se encarga de mantener la CRM bajo una conformación estructural modo ‘productor de ROS’, en vez de ‘productor de energía’», apunta Bolaños para, a continuación, puntualizar que esta investigación determina que los ácidos grasos se consumen por los astrocitos con la función de transmitir una señal –modo productor de ROS–, más que la mera obtención de energía.

Este resultado es «inesperado» y supone, en su opinión, una nueva visión acerca de la utilidad fisiológica del metabolismo de los combustibles. Así, según se utilice preferentemente uno u otro, las células podrían transmitir señales diferentes adaptadas a la situación conferida por la disponibilidad de un determinado combustible. En concreto, este proyecto, que se ha publicado en la revista Nature Metabolism , identifica una nueva utilidad biológica para un proceso bioquímico muy conocido como es la ß-oxidación de los ácidos grasos. Y es que, tal y como recalca el también catedrático de bioquímica y biología molecular de la Universidad de Salamanca, mediante este proceso, los astrocitos convierten el metabolismo de los ácidos grasos en señales encargadas de mantener las capacidades cognitivas. Por lo tanto, piensan que estas observaciones podrían tener «cierta relevancia» en su conocimiento sobre los mecanismos moleculares que tienen lugar durante la pérdida natural de la cognición asociada a algunas enfermedades neurológicas.

Para desarrollar este trabajo han generado un nuevo modelo de ratón modificado genéticamente , con objeto de anular la habilidad de los astrocitos de realizar la ß-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos en la edad adulta. Basándose en un sistema inducible, esto es, que se puede provocar la anulación de dicha habilidad en el momento que quieran, han conseguido que los astrocitos pierdan la ß-oxidación en el animal vivo durante su edad adulta. En particular, han eliminado el gen que codifica para una proteína concreta, llamada CPT1A (una variante específica de la carnitina-palmitil transferasa), que es responsable del transporte de los ácidos grasos desde el citosol celular al interior de la mitocondria -donde debería producirse el proceso de ß-oxidación-.

En cuanto al valor añadido de este trabajo, Juan Pedro Bolaños afirma que la eliminación genética de CPT1A presenta la ventaja de que se puede confinar el efecto deseado a un tipo celular específico (en este caso, astrocitos), además de que es muy selectivo para la diana CPT1A en comparación con otros abordajes farmacológicos consistentes en la inhibición de CPT1A. Asimismo, agrega, el abordaje genético tiene la ventaja de que es duradero en el tiempo , lo que permite a las células adaptarse a la nueva situación y sobrevivir. «Esto nos posibilita investigar los cambios ocurridos en células vivas frente al abordaje farmacológico que normalmente causa muerte celular». 

Su grupo de investigación lleva más de dos décadas intentando descifrar los mecanismos moleculares que subyacen al proceso de la neurotransmisión y el control de funciones cerebrales cognitivas. Dentro de estos mecanismos, se han especializado en identificar cómo se coordina el metabolismo celular en cada una de las distintas clases de células que componen el cerebro. En especial, se interesan por el proceso de utilización metabólica de ácidos grasos por los astrocitos, puesto que en un estudio preliminar observaron que estas células disponen de una robusta maquinaria metabólica preparada para oxidar ácidos grasos. 

Sin embargo, otras células neurales, como las neuronas, según señala, disponen de una maquinaria mucho más débil. Todo ello les hizo pensar que, para los astrocitos en particular, y para el funcionamiento del cerebro en general, la utilización oxidativa de ácidos grasos debería ser importante. A partir de ese momento comenzaron a realizar una caracterización metabólica más profunda de la capacidad de los astrocitos de utilizar ácidos grasos y, lo que, a su juicio, es más importante, con qué finalidad.

No hay que olvidar, insiste Bolaños, que tradicionalmente, se había pensado que los astrocitos son células con unas funciones secundarias, como mantener la estructura anatómica y ofrecer un apoyo energético a las neuronas. No obstante, el estudio realizado en estos últimos años por diferentes grupos de científicos ha demostrado que sus tareas son más amplias . «Los ROS mitocondriales, formados por los astrocitos gracias a la ß-oxidación de los ácidos grasos, actúan como moléculas ‘señalizadoras’, esto es, transmiten mensajes que las neuronas necesitan para estar activas y, de ese modo, contribuir a las capacidades cognitivas, al menos en ratón», reitera.

El catedrático de la Universidad de Salamanca manifiesta que se sabe que el estilo de vida ejerce «una enorme influencia» sobre el bienestar. De hecho, deja claro que la especie humana sufre asociado al paso del tiempo cierta pérdida de capacidades cognitivas. «Las causas específicas de este proceso se desconocen, si bien se podría hipotetizar que la capacidad de los astrocitos de convertir grasas en señales que facilitan las capacidades cognitivas, tal y como hemos demostrado en este trabajo, podría ser una posibilidad». Así, los astrocitos son «claves» porque desde el punto de vista metabólico son células enormemente flexibles, con capacidad de adaptarse a diferentes situaciones según el combustible metabólico disponible. «Conocer las bases bioquímicas de la influencia del estilo de vida en este proceso cognitivo creo que sería muy revelador», zanja.