Luz para mejorar la terapia del cáncer
Investigadores salmantinos identifican una proteína que afecta a la eficacia de fármacos dirigidos al gen KRAS, que aparece mutado en tumores de páncreas y pulmón / Con este paso se facilita el desarrollo de terapias dirigidas más eficaces
Es un diagnóstico que da la vuelta al corazón. La palabra cáncer es complicada de asimilar, sobre todo, si va acompañada de páncreas y pulmón, dos de los tumores con menores tasas de supervivencia. Una realidad en la que tiene mucho que decir el gen KRAS, que codifica a una proteína que actúa como un interruptor molecular, y su actividad está muy controlada por otras proteínas. En cambio, el gen mutado produce una proteína mutada activa que no se puede apagar como la proteína normal, lo que provoca que las células en las que está presente empiecen a multiplicarse sin control. Además, las mutaciones en KRAS en cáncer de pulmón son la causa directa de carcinógenos del tabaco.
Como las proteínas de la familia de RAS, entre ellos el KRAS, tienen un papel tan importante en el cáncer humano es fundamental estudiarlas a fondo para usar este conocimiento desarrollando nuevas terapias. Y es que, durante más de cuatro décadas, los intentos de inhibir el KRAS mutado fracasaron de manera sistemática hasta que hace unos años se logró el primer avance.
En este sentido, un equipo de investigadores logró desarrollar inhibidores contra una de las múltiples isoformas mutadas de KRAS (KRASG12C, la mutación principal causada por el consumo de tabaco) y el primero de estos inhibidores, sotorasib, acaba de ser aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2021 y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) a principios de 2022. Sin embargo, datos de los estudios clínicos indican que la mayoría de los pacientes, si no todos, desarrollan en algún momento resistencia.
En el proyecto en el que participaron investigadores del Centro del Cáncer de Salamanca y del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas descubrieron que una proteína, denominada KSR, es capaz de producir los mismos efectos a las células que ocasiona KRAS, cuando se encuentra a niveles altos. En otras palabras, que cuando se incrementan sus niveles, es capaz de activar la división celular sin control. Para ello emplea los mismos mecanismos que utiliza KRAS, y en consecuencia impulsa al crecimiento celular sin participación de KRAS.
La mayor implicación de esta actividad inesperada es que en situaciones en que sus niveles son altos los inhibidores de KRAS como el sotorasib funcionan peor. «Esto se debe a que KSR en gran parte provoca efectos muy similares a las de KRAS, es decir, aunque se consiga una inhibición de KRAS muy buena, no tiene apenas los efectos deseados ya que los altos niveles de KSR compensan la pérdida de actividad de KRAS», explica el investigador Matthias Drosten.
En la actualidad se están usando diferentes fármacos para inhibir impulsores del crecimiento tumoral. Sin embargo, en la mayoría de los casos los pacientes desarrollan resistencia a los tratamientos. Para prevenir la resistencia, apunta, es importante conocer los posibles mecanismos de resistencia, y en este estudio revela otro de tales mecanismos que podría estar implicado en dicha resistencia.
En el cáncer de pulmón y en el de páncreas las mutaciones en KRAS son la causa principal del crecimiento tumoral (las mutaciones en KRAS son responsables del 25% de todos los cánceres de pulmón). Por esa razón, el investigador considera que los inhibidores de KRAS tienen una eficacia muy buena en el cáncer de pulmón siempre que tengan una mutación en KRAS.
«Los descubrimientos de nuestro estudio sugieren que se podría provocar una reducción de la eficacia de los inhibidores contra el KRAS para que las células tumorales dependan menos de su actividad, un proceso que también podría contribuir a la resistencia en los pacientes». Además, Drosten indica que es posible que en las células tumorales con niveles elevados de KSR se produzca una disminución similar de la eficacia de otros inhibidores que actúan inhibiendo otras dianas terapéuticas. A esto se suma que, detectando niveles altos de KSR en pacientes que han desarrollado resistencia, se podría abrir la puerta a otro tipo de tratamiento que se podría aplicar en estas situaciones.
Es verdad que la proteína KSR se conoce desde hace mucho tiempo por su papel pasivo de andamio para el funcionamiento de otras proteínas, sin embargo, este estudio demuestra ahora por primera vez que aparte de esto, KSR puede tener un papel activo impulsando el crecimiento celular. En consecuencia, resulta que este papel novedoso hace que las células tumorales ya no necesiten la actividad de KRAS. Además, avanza que, en un futuro, podría cambiar la forma como se tratan pacientes en enfoques de medicina personalizada.
Respecto a las ventajas, el investigador incide en que este trabajo demuestra que hay múltiples mecanismos que pueden modificar la respuesta a fármacos contra el KRAS. «Estos mecanismos pueden estar ya presentes en alguna de las numerosas células que componen un tumor o podrían manifestarse durante el tratamiento. En el caso de KSR ambas posibilidades son factibles».
Un valor añadido al que se suma que, cuando ocurre esta resistencia, existirán otros fármacos que se pueden dar a los pacientes que desarrollan resistencia. «Es posible que incluso un tratamiento combinado basado en nuestros descubrimientos podría retrasar la aparición de la resistencia», precisa para, a renglón seguido, añadir que existen múltiples genes que están mutados en tumores y altos niveles de KSR que también podrían modificar la respuesta a la inhibición de las proteínas mutadas correspondientes.
Otro punto interesante, a juicio del investigador del Centro del Cáncer de Salamanca, es que el descubrimiento del efecto inesperado de KSR podría indicar que habrá otras proteínas que modifican la eficiencia a tratamientos contra el cáncer. Por eso es importante, dice, seguir investigando posibles mecanismos de resistencia. De igual forma, agrega que este trabajo pone encima de la mesa que el papel de KSR ha sido poco estudiado, lo que indica que es importante continuar.
En el futuro quieren profundizar en este conocimiento y desarrollar un tratamiento específico basado en este descubrimiento. El siguiente paso sería el hallazgo de fármacos que puedan ayudar a pacientes que han desarrollado resistencia a inhibidores de KRAS y que presenten altos niveles de KSR. Un camino que, según manifiesta Matthias Drosten, busca contribuir a mejorar la esperanza de vida de los pacientes.