Diario de Castilla y León

SALAMANCA

Un aliado más en la herencia cromosómica

Investigadores del Centro del Cáncer identifican un nuevo mecanismo relacionado con la división celular / Se trata de un control inhibitorio de la proteína Separasa / El hallazgo ha sido publicado en la revista ‘Nature’

Elena Llano, Laura Gómez, Yazmine Bejarano, Alberto M. Pendás, Fernando Sánchez-Sáez, Natalia Felipe Medina, Raquel Sainz y Paloma Duque. EL MUNDO

Elena Llano, Laura Gómez, Yazmine Bejarano, Alberto M. Pendás, Fernando Sánchez-Sáez, Natalia Felipe Medina, Raquel Sainz y Paloma Duque. EL MUNDO

Publicado por
Estibaliz Lera

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La información genética codificada en el ADN y organizada en cromosomas debe distribuirse de manera equitativa entre las dos células hijas que se van a formar durante cada división celular. La enzima Separasa juega «un papel decisivo» en este proceso.

Los grupos del doctor Olaf Stemmann, de la Universidad de Bayreuth, en colaboración con el equipo del investigador Alberto M. Pendás del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca-IBMCC han descubierto un mecanismo desconocido que regula la actividad de la Separasa . Este hallazgo agrega una nueva visión a la comprensión de la herencia cromosómica. Los científicos han presentado su estudio en la revista Nature.

«La mitosis es un proceso regulado que cuenta con puntos de control para garantizar la ausencia de errores y el reparto equitativo del material genético a las células hijas. En este proceso están implicadas proteínas con funciones muy específicas, como las cohesinas que forman una estructural en anillo que se encarga de mantener unidas las dos cadenas de ADN desde que se replican (cromátidas hermanas) hasta que se separan al final de la división celular (anafase)», explican los investigadores Alberto M. Pendás y Laura Gómez Hernández.

En este sentido, puntualizan que la Separasa es la proteína que, con gran precisión, en la forma y en el momento, lleva a cabo la rotura y apertura del anillo de cohesinas , lo que permite que las cromátidas hermanas se separen y se dirijan a los dos extremos opuestos del huso mitótico, un motor proteico que arrastra a las cromátidas hacia las células hijas. «Este proceso de segregación cromosómica, una vez activado al final de la mitosis, es irreversible» .

Para que las células hijas resultantes estén sanas y sean viables es necesario que la repartición del material genético se efectué de forma fiel, lo que requiere que la Separasa se active de forma precisa en el momento y lugar adecuado, apuntan. Y que la desregulación de este proceso da lugar a una separación prematura de las cromátidas hermanas lo que conlleva la distribución desigual del material genético dando lugar a células hijas con un número de cromosomas incorrecto (aneuploidía).

«Esta herencia desequilibrada puede provocar la muerte celular, la transformación celular que precede al cáncer, el envejecimiento prematuro o la infertilidad. Por tanto, es necesaria una regulación estricta de la Separasa para prevenir estas alteraciones genéticas», afirman.

El grupo salmantino ya había demostrado que la proteína Shugoshina-2 (en japonés, ‘espíritu guardián’) desempeña una función reguladora protegiendo a las cohesinas del corte por Separasa durante la segregación cromosómica de la división reduccional que ocurre durante la producción de los gametos (meiosis). Ahora han dado un paso más allá porque han descubierto que Shugoshina-2 también inhibe la actividad proteolítica de la Separasa hasta que tiene lugar la división cromosómica en la transición de metafase a anafase.

De esta forma, se congratulan de haber resuelto «un importante rompecabezas de la genética» , ya que solo se sabía que la Separasa estaba inhibida principalmente por la proteína Securina. Sin embargo, este prisma contradice la observación de que la Separasa permanece regulada de forma satisfactoria incluso en ausencia de Securina. 

En este nuevo estudio se proporciona la explicación: «Shugoshina-2 y Securina evitan solapadamente que la Separasa inicie el proceso de segregación cromosómica (anafase) en el momento equivocado, de tal forma que si una de ellas falla (por ejemplo, la Securina) la otra (Shugoshina-2) puede regular la actividad de la Separasa de forma individual en células humanas», detallan. 

En resumen, comentan que la pérdida tanto de Securina como de Shugoshina-2, pero no de cualquiera de estas proteínas individualmente, provoca la desregulación de la Separasa y la eliminación prematura de las cohesinas que mantienen unidas las cromátidas hermanas dando lugar a una mitosis prematura con separación aberrante de los cromosomas y muerte celular.

Por tanto, Alberto M. Pendás y Laura Gómez Hernández tienen claro que se está ante un tipo de redundancia funcional que no es del todo infrecuente en el ciclo celular. «Para que un proceso vital proceda de manera ordenada, la naturaleza lo salvaguarda dotándole de dos o más controles diferentes que actúan simultánea y solapadamente. Esto hace que el proceso sea muy robusto, pero también dificulta su estudio, ya que se enmascaran las perturbaciones individuales que generamos para su análisis».

En este trabajo, además, se profundiza en el mecanismo por el cual Shugoshina-2 inhibe Separasa. Mediante el empleo de diferentes metodologías han determinado que dicho mecanismo actúa a través del punto de control del ensamblaje del huso mitótico ( SAC ).

«El SAC es un mecanismo de control que impide la progresión de la mitosis en caso de errores en el ensamblaje de los microtúbulos (motores tractores de los cromosomas) en los cinetocoros (anclajes proteicos de las cromátidas). Mediante este control, se supervisan y evitan los defectos de segregación cromosómica que dan lugar a aneuploidías», detallan los investigadores salmantinos.

El presente hallazgo, por tanto, confirma la suposición bien establecida de que el SAC se encuentra a nivel jerárquico por encima de todos los puntos de control que regulan la segregación cromosómica durante la mitosis. 

Conocer esta información sirve, según detallan, porque una gran parte de las dianas de los compuestos químicos que se emplean en quimioterapia se dirigen a alterar o bloquear las divisiones celulares y así tratar de frenar el crecimiento descontrolado de las células tumorales.

«Como efectos colaterales se destruyen también las células sanas del organismo que se dividen de forma activa durante la mayor parte de la vida como son los folículos pilosos, las células epiteliales del intestino, células del sistema inmune y las células de la línea germinal. Por tanto, profundizar en el mecanismo que regula la segregación cromosómica es esencial para poder diseñar terapias racionales dirigidas contra la proliferación descontrolada de las células tumorales», admiten, antes de agregar que en este trabajo se han comprobado como las células humanas a las que les eliminan de manera simultánea Securina y Shugoshina-2 se mueren rápidamente, lo que ha permitido identificar una nueva ruta de suicidio celular mediada por la Separasa cuya aplicación en carcinogénesis tiene «un enorme potencial terapéutico». 

En la actualidad están involucrados en determinar la función que este mecanismo de inhibición de la Separasa tiene en un mamífero haciendo uso del ratón como modelo. Para avanzar, el equipo del Centro del Cáncer de Salamanca está desarrollando mediante genética molecular ratones deficientes tanto en Securina y Shugoshina-2 (dobles mutantes) para entender la función fisiológica de este nuevo mecanismo. De igual manera y mediante la edición del genoma del ratón, están llevando a cabo modificaciones de los nuevos sustratos de la Separasa que provocan el suicidio celular para abordar la función que esta nueva ruta desempeña in vivo.

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