Una ayuda a la defensa del sistema inmune

Fue en los años 60 cuando se habló por primera vez del tenipósido, un medicamento antineoplásico derivado de la epipodofilotoxina con aplicaciones para el tratamiento del cáncer debido a sus propiedades que permiten retardar o detener el crecimiento de las células cancerosas. Ahora este tratamiento ve una nueva vida gracias a una investigación que ha descubierto su papel en la activación de la defensa del sistema inmune, algo que abre la puerta al diseño de nuevos fármacos y terapias más seguras y eficaces.

Durante décadas, el uso de este medicamento se ha centrado en el tratamiento de diferentes tipos de tumores, mediante su mezcla con otros fármacos de quimioterapia en casos como la leucemia linfocítica aguda en niños, cáncer de pulmón o tumores cerebrales, gracias a su capacidad para inhibir la enzima topoisomerasa II, algo que provoca la ruptura del ADN celular y dificulta la división de las células.

Las nuevas aplicaciones halladas pasan por la combinación del tenipósido con la proteína STING (Estimulador de Genes de Interferón), un sensor fundamental del sistema inmunitario que inicia la respuesta inmune frente al tumor ante la presencia de células cancerígenas.

Para llegar a este objetivo ha sido clave la colaboración del grupo de Ingeniería Metabólica de la Universidad de Salamanca (Usal), que se centra en el estudio de la estructura, función e ingeniería de proteínas, combinando metodologías de biología y genética molecular, bioquímica, biofísica y herramientas computacionales.

El equipo de investigadores salmantino, codirigido por el profesor titular de la Usal, Rubén Martínez Buey, ha trabajado en este proyecto centrado en la búsqueda de nuevas moléculas capaces de unirse a la proteína STING y «modular la respuesta inmune» en colaboración con la Universidad San Pablo-CEU de Madrid, el Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos de la Universidad de Zaragoza y el Departamento de Microbiología del Hospital Monte Sinai de Nueva York, Estados Unidos.

Juntos han trabajado para la realización de un «análisis de cómo el tenipósido puede unirse directamente a la proteína STING, y comprender esta interacción. Una diana que era desconocida hasta ahora, y nos permite entender mejor cómo el fármaco puede influir sobre la respuesta inmune», explica Martínez Buey.

«STING actúa como un sistema de alarma en las células puesto que, cuando detecta ADN extraño, causa la producción de moléculas que ayudan a combatir infecciones y tumores. Algo que resulta clave para desarrollar nuevas terapias contra el cáncer y enfermedades infecciosas».

Este estudio, liderado por un grupo del científico leonés Estanislao Nistal Villán de la Universidad San Pablo-CEU, partió de un estudio previo por el cual realizaron un cribado computacional de fármacos en busca de estos posibles activadores de la proteína.

Fue durante ese análisis que el tenipósido apareció como un candidato «inesperado y prometedor, lo cual despertó mucho interés, ya que hasta entonces su actividad se había asociado principalmente a la inhibición de la topoisomerasa II».

Gracias a esos hallazgos, dieron lugar al nuevo proyecto con el cual van a validar esa hipótesis y comprobar experimentalmente que este fármaco se une directamente a STING. Un trabajo para el que «necesitaban un sistema adecuado para estudiar la interacción del tenipósido con STING. Por ello se pusieron en contacto con nuestro grupo de investigación», apunta.

Usando como base ese estudio previo, el desarrollo del proyecto se ha dividido en tres fases. Primero, se realizó un cribado computacional para identificar las moléculas capaces de unirse al dominio de STING, algo que permitió señalar al tenipósido como un candidato prometedor.

Durante esos primeros análisis, el investigador explica que los resultados ya sugerían que el te-nipósido podía unirse «de ma-nera significativa» al dominio citosólico de STING, «algo totalmente inesperado para un fármaco cuya actividad principal se conocía sobre otra proteína totalmente diferente, la topoisomerasa II».

Además, estos hallazgos encajaban con observaciones previas en la literatura, donde se habían descrito ciertos efectos inmunológicos del tenipósido que no se explicaban por su mecanismo clásico.

«Todo ello nos hizo pensar que podía existir un mecanismo adicional aún no explorado, y la posibilidad de una interacción directa con STING representaba una hipótesis novedosa con un gran potencial impacto biomédico», añade.

Esta predicción la confirmaron mediante la realización de experimentos bioquímicos y biofísicos, en los cuales demostraron que el fármaco se une directamente a la proteína.

Y, por último, evaluaron el efecto de esta unión sobre la activación de la respuesta inmune en células, observando que la interacción activa la vía de interferones, «un componente clave de la defensa del organismo» que se encarga de la respuesta inmunitaria tras una infección viral para defenderse del virus.

«Actualmente, hemos completado estas tres etapas del proyecto, disponiendo ya de un modelo sólido que explica cómo el tenipósido activa STING y los detalles de este mecanismo de acción a nivel molecular», incide.

De esta manera, han confirmado que el tenipósido se une directamente a la proteína STING. Esta unión no solo es estructural, sino también funcional. El fármaco activa la vía del interferón tipo I de manera específica en células que expresan STING.

«En cierto modo, el tenipósido parece imitar la acción de la molécula natural cGAMP, que normalmente dispara la respuesta inmune en presencia de señales de daño celular o ADN extraño. La particularidad del tenipósido es que puede activar STING y desencadenar la respuesta inmune de manera directa, incluso sin estas señales previas».

De cara al futuro, quieren ver si el tenipósido podría tener un papel relevante en tumores con baja inmunogenicidad, ayudando a transformar un microambiente «frío» en uno más favorable a la respuesta inmune. Y se plantean el desarrollo de análogos del tenipósido que «mantengan o incluso mejoren su capacidad de activar STING, pero con mayor selectividad y menor toxicidad», incide.

Ora línea de trabajo, que aún no ha comenzado, consistirá en explorar combinaciones con inmunoterapias ya existentes para potenciar su eficacia. Algo para lo que será «clave» trabajar con grupos especializados en modelos animales, química medicinal e inmunoterapia preclínica.

«Saber cómo tenipósido interactúa con STING permite diseñar derivados con menor toxicidad y más eficacia»

El proyecto que combina el fármaco tenipósido, empleado para tratar el cáncer, con la proteína STING, un sensor fundamental del sistema inmunitario, «permite reinterpretar un fármaco clásico como el tenipósido, revelando un mecanismo de acción hasta ahora desconocido y ampliando nuestra comprensión de su actividad biológica», apunta Rubén Martínez Buey, director del Grupo de Ingeniería Metabólica de la Universidad de Salamanca.

Además, «conocer cómo el tenipósido interactúa con STING abre la puerta al diseño de derivados más selectivos, con menor toxicidad y mayor eficacia, algo que mejoraría su perfil terapéutico y permitiría modular la respuesta inmune en los llamados tumores fríos. En este tipo de tumores, la activación de STING podría ayudar a transformar el microambiente tumoral, haciéndolo más favorable para la acción del sistema inmunitario». También destaca el investigador que «conocer la información sobre este mecanismo podría ayudar a comprender mejor los efectos del tenipósido sobre la médula ósea y, eventualmente, optimizar su uso clínico».

Considera que estos resultados «representan un primer paso dentro de un proceso mucho más amplio». Por ello remarca que, aunque los hallazgos son prometedores desde el punto de vista mecanístico, aún será necesario realizar numerosos estudios adicionales, tanto a nivel preclínico como clínico, «antes de poder evaluar su posible aplicación terapéutica».

Así, «el proyecto pone de relieve la importancia de la investigación fundamental, es decir, sin aplicación directa inmediata. El trabajo se centra en comprender a nivel molecular la estructura y función de las proteínas, conocimiento que no siempre tiene un uso inmediato».

A nivel personal, destaca que resulta «gratificante» ver cómo su experiencia en la estructura y el funcionamiento de las proteínas «puede ser utilizada por otros científicos para complementar sus investigaciones y convertir estos hallazgos en herramientas biomédicas. Es especialmente reconfortante comprobar cómo el trabajo diario en el laboratorio puede generar descubrimientos con el potencial de mejorar el bienestar de la sociedad».