La estrategia leonesa contra el melanoma

El melanoma es un cáncer de piel que se desarrolla a partir de los melanocitos, estas son aquellas células encargadas de dar coloración a la piel y constituyen los lunares. Su incidencia ha aumentado significativamente en los últimos años. En España, a pesar de no tratarse de un tumor frecuente y ser el cáncer de piel menos frecuente, su incidencia se ha triplicado en los últimos 40 años, con datos en aumento tanto en jóvenes como en personas mayores, y se tiende a duplicar cada 10-15 años, relacionándose con la exposición al sol.

Además, tumores son de los más agresivos y resistentes al tratamiento que se conocen, ya que el cáncer puede extenderse a otros órganos en el cuerpo en forma de metástasis, pero si se diagnostica y trata precozmente en sus etapas tempranas, el pronóstico es bueno, existiendo alta probabilidad de curación.

En este marco un equipo de investigación del Instituto de Biología Molecular y Celular (INBIOMIC) de la Universidad de León (ULE) ha desarrollado una innovadora estrategia de inmunoterapia contra el melanoma. En este presentan una versión rediseñada de la proteína inmunoestimuladora LIGHT (TNFSF14) que ha demostrado una capacidad notable para activar la respuesta inmune y frenar el crecimiento tumoral en modelos preclínicos de melanoma.

LIGHT es una proteína del sistema inmunológico que actúa sobre dos receptores clave: responsables de activar linfocitos y organizar estructuras inmunes, pero hasta ahora, las versiones solubles de esta proteína utilizadas en ensayos preclínicos eran ineficaces. Para superar esa limitación.

En su trabajo María Luisa del Río, doctora en Veterinaria, y José Ignacio Rodríguez-Barbosa, catedrático de Inmunología y director la Unidad de Investigación en Inmunobiología -ambos con una destacada trayectoria en Inmunología en el ámbito del trasplante y la inmunoterapia del cáncer- salvaron añadiendo un dominio trimerizante (‘foldon’) que permite que LIGHT adopte una estructura activa, similar a su forma natural y, logre así, un mayor impacto terapéutico.

«Este trabajo se centra en reactivar el potencial terapéutico de LIGHT en su forma soluble. Hemos diseñado una versión modificada, denominada Ig.Foldon‑mLIGHT, que permite su activación funcional y su uso como inmunoterapia antitumoral», explica del Río.

Así, su nueva versión de esta citoquina, un tipo de proteína que tiene un efecto en el sistema inmunitario, activa estos receptores clave, estimulando la infiltración de células dendríticas y T citotóxicas en el tumor. «Esto convierte al microambiente tumoral, normalmente ‘frío’, en uno inmunológicamente activo, favoreciendo una respuesta antitumoral directa sin necesidad de otras terapias combinadas».

«La idea nace de observar que la versión natural de LIGHT soluble carece de actividad biológica. El melanoma sigue siendo un tumor con altos índices de recaída en algunos pacientes a pesar de los avances con la inmunoterapia. Nuestro objetivo era diseñar una estrategia que tuviera efecto por sí sola y facilitara un mejor reclutamiento de las células del sistema inmunitario en el tumor», añade Rodríguez-Barbosa.

En definitiva buscaban desarrollar una versión soluble de LIGHT funcional que pueda usarse como herramienta terapéutica en inmunoterapia contra el cáncer, con especial enfoque en tumores ‘inmunológicamente fríos’, como es el caso del melanoma.

«Este enfoque podría ofrecer una alternativa menos costosa, más específica y con menos efectos secundarios que algunas inmunoterapias actuales. Además, podría beneficiar especialmente a pacientes cuyos tumores no responden a los tratamientos existentes».

El desarrollo ha pasado por varias fases. «Inicialmente, generamos y validamos in vitro la proteína LIGHT. Posteriormente, se llevaron a cabo ensayos funcionales para confirmar la activación de HVEM y/o LTβR. Y, finalmente, hemos demostrado preclínicamente que la proteína posee eficacia antitumoral en un modelo de melanoma murino (en el cual se usan cepas de ratones)».

En estos modelos han observado un retraso significativo en el crecimiento tumoral, junto con una fuerte infiltración de células dendríticas y linfocitos T citotóxicos, responsables de destruir células cancerosas. Además, este efecto se logró sin necesidad de vacunación previa, ni inmunización con células tumorales irradiadas, lo que simplifica su posible aplicación clínica.

«Una vez completada la fase de validación preclínica los siguientes pasos del proyecto se enfocan en ampliar y consolidar estos resultados. Planeamos evaluar la eficacia de esta nueva forma soluble y activa de LIGHT en otros modelos tumorales que también presentan un microambiente inmunosupresor, como el carcinoma de pulmón o el de colon. Esto nos permitirá determinar si el efecto observado es extrapolable a distintos tipos de cáncer. Además, un aspecto clave en esta siguiente etapa será estudiar la coadministración de Ig.Foldon‑mLIGHT con terapias de checkpoint inmunológico, que favorecen el reclutamiento y activación de células inmunes dentro del tumor, aumentando la eficacia del tratamiento», remarca la doctora en Veterinaria.

«Con este trabajo nos gustaría contribuir a abrir nuevas vías terapéuticas más accesibles y eficaces. Consideramos muy gratificante trabajar en proyectos de investigación que puedan mejorar la vida de los pacientes».