La comunicación del intestino y los hígados

Desde hace décadas es sabido que las bacterias intestinales son capaces de modificar químicamente a los ácidos biliares, unas moléculas producidas por el hígado que se secretan a través de la bilis hacia el intestino y resultan esenciales para digerir las grasas de los alimentos y facilitar la absorción de algunas vitaminas. Recientemente, se ha avanzado en este ámbito, ya que se verifica en modelos de ratón que ciertas bacterias de la microbiota intestinal pueden realizar una modificación particular de estos ácidos biliares, concretamente su conjugación con aminoácidos mediante una reacción de amidación.

Una investigación liderada por la Universidad de Salamanca (Usal) y el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) expande la información que se conoce de este proceso, ya que han descubierto un nuevo mecanismo de comunicación entre el intestino y el hígado, por el cual moléculas producidas por la microbiota intestinal pueden recorrer el circuito enterohepático y aparecer en la bilis.

«Nos preguntamos si esas moléculas, que se habían observado en ratones, también existían en humanos y si se quedaban en el intestino o seguían todo el circuito de los ácidos biliares», explica José Juan García Marín, catedrático de Fisiología de la Universidad de Salamanca y líder del grupo de Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos (HEVEPHARM) del IBSAL.

Este equipo multidisciplinar, que pertenece al Centro Nacional de Investigación Biomédica en Red para el Estudio de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), del Instituto de Salud Carlos III, lleva 15 años centrado en el estudio de la bioquímica, fisiología, fisiopatología y farmacología del hígado.

Gracias a esta experiencia, han estado a la cabeza de este nuevo estudio publicado en la revista científica Hepatology, con el cual buscaban comprobar si los ácidos biliares microbianos amidados (MABAs), que se generan cuando las bacterias intestinales modifican los ácidos biliares, también se producen en humanos. Además, también quieren ver su repercusión biológica y analizar si su detección sería útil para la práctica clínica. Este trabajo les ha llevado a demostrar que estas moléculas se encuentran presentes en la bilis de pacientes con enfermedades del hígado, el páncreas y las vías biliares.

Su objetivo inicial fue comprobar si los MABA, «estos metabolitos producidos por la microbiota intestinal», están presentes en la bilis humana. Para ello analizaron muestras procedentes de pacientes con distintas patologías que afectan al hígado, al sistema biliar o al páncreas, enfermedades que con frecuencia se asocian a alteraciones de la microbiota intestinal.

Llegar a esa meta ha sido posible gracias a la «coincidencia de dos factores clave», apunta el investigador. Por un lado, han contado con la posibilidad de acceder a muestras de bilis humana, «algo que no suele recogerse en los análisis clínicos rutinarios», algo que ha sido posible mediante la colaboración con el Complejo Asistencial Universitario de Salamanca.

Así han reunido «una colección muy significativa de muestras procedentes de más de 200 pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas en las que era posible recoger bilis».

Y, por otro lado, «ha sido fundamental disponer de una plataforma analítica basada en tecnología de HPLC-MS/MS que permite detectar estas moléculas en cantidades extremadamente pequeñas». De hecho, los MABA están presentes en la bilis en concentraciones aproximadamente un millón de veces menores que las de los ácidos biliares primarios producidos por el hígado».

Además, para poder identificarlos y cuantificarlos con precisión, «ha sido necesario sintetizar previamente estas moléculas en el laboratorio de química, de modo que sirvieran como patrones de referencia».

Actualmente, ya han completado la primera fase del proyecto y han podido identificar cantidades muy pequeñas de varios MABA en aproximadamente la mitad de los pacientes analizados, aunque se daba en concentraciones menores que las de los ácidos biliares normales. Estas moléculas no aparecían en personas sanas y su presencia era más frecuente en casos en los que el flujo de bilis hacia el intestino se encontraba alterado. Dichos resultados «demuestran que estas moléculas no son una curiosidad local del intestino, sino que se comportan como auténticos ácidos biliares y recorren todo el sistema».

Además, disponer de las moléculas sintetizadas artificialmente en el laboratorio les ha permitido «estudiar su comportamiento en cultivos celulares y en modelos animales».

Para llegar a estos resultados han participado en el proyecto miembros del grupo HEVEPHARM «que han aportado su experiencia» en el análisis de ácidos biliares, la bioquímica de los ácidos biliares y la síntesis química.

También han colaborado investigadores de distintos centros, locales, nacionales e internacionales, que han contribuido aportando las muestras y la información de los pacientes que se han incluido en el estudio.

Gracias a esto, han podido analizar cómo esas moléculas que se generan en el intestino pasan a la sangre, son captadas por el hígado y finalmente secretadas en la bilis. Un proceso por el cual han visto que los MABA se absorben en el intestino, entran en la circulación y son captados en el hígado por los transportadores que utilizan los ácidos biliares.

Esta información resulta importante, ya que las moléculas podrían actuar como una «huella química» que marca que el ecosistema intestinal «no está en equilibrio». No sabemos si tienen un papel funcional, pero su aparición dice que algo está cambiando en la relación entre el intestino y el organismo».

Por ello considera que este estudio abre la puerta a «una nueva línea de investigación con un gran interés biológico y clínico». Debido a esto, su objetivo es continuar desarrollándola junto con cirujanos, hepatólogos y especialistas en microbiología del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, algo que «permitirá abordar el problema desde una perspectiva claramente multidisciplinar».

«Entre las preguntas que queremos abordar está cuál es la función biológica de los MABAs para las bacterias que los producen. La síntesis de estas moléculas requiere energía, por lo que es razonable pensar que proporciona alguna ventaja a los microorganismos. También queremos investigar si su presencia está relacionada con el tipo o la intensidad de la disbiosis y si los MABA podrían utilizarse como biomarcadores de alteraciones de la microbiota. Por último, resulta especialmente interesante explorar si estas moléculas actúan como señales de comunicación entre la microbiota intestinal y nuestro organismo», remarca el investigador.