La clave de la respuesta a los sonidos

En su día a día el ser humano está rodeado de multitud de información sensorial, sin embargo, no toda es percibida de igual manera. Distinguir lo relevante de lo irrelevante en toda esta información es una de las principales misiones del cerebro para garantizar el bienestar del individuo. Una de las teorías más influyentes de la neurociencia moderna es la codificación predictiva que plantea que el cerebro no espera pasivamente la información del entorno, sino que construye constantemente modelos internos para anticipar lo que va a ocurrir.

De esta manera, cuando algo no encaja, como es el caso cuando se da un sonido repentino en un entorno tranquilo, el cerebro lo identifica como importante y genera una respuesta más intensa. Este tipo de respuesta, conocida como potencial de disparidad, se encuentra alterado en trastornos como la esquizofrenia, la psicosis o la enfermedad de Alzheimer, lo que convierte su estudio en una puerta de entrada crucial para futuros tratamientos.

Partiendo de esta premisa, investigadores del Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCYL) de la Universidad de Salamanca han realizado un proyecto con el que han descubierto un mecanismo clave que redefine cómo el cerebro detecta y amplifica las respuestas ante estos sonidos inesperados. Manuel Sánchez Malmierca, catedrático del Área de Histología y miembro del Departamento de Biología Celular y Patología de la USAL, lidera este estudio con su Unidad de Excelencia iBRAINS-INCyL y la participación del investigador Adam Hockley, contratado en el marco del programa europeo USAL4EXCELLENCE (Marie Skłodowska-Curie), y de la investigadora predoctoral Laura H. Bohórquez, que realiza su tesis en el Programa de Doctorado en Neurociencias de la Universidad de Salamanca.

Juntos han llevado a cabo sus experimentos en ratas, midiendo la actividad neuronal de la corteza auditiva. A través de técnicas de optogenética, una herramienta que permite activar o desactivar neuronas mediante luz, pudieron ‘apagar’ de forma controlada las señales procedentes de la corteza prefrontal medial, el área encargada de generar las predicciones.

Los resultados obtenidos fueron contundentes, ya que al interrumpir esas señales, las respuestas a los sonidos inesperados en la corteza auditiva disminuyeron notablemente, pero no se vieron afectadas las respuestas a estímulos predecibles o aleatorios. Esto confirma que el cerebro transmite activamente predicciones entre distintas regiones, aumentando así la sensibilidad ante lo imprevisto. Este hallazgo tiene "implicaciones prometedoras para el tratamiento de enfermedades neuropsiquiátricas y neurodegenerativas como la esquizofrenia o el Alzheimer", explica Sánchez Malmierca.

"He trabajado toda la vida en el sistema nervioso auditivo, investigando cómo el cerebro codifica los sonidos, y en los últimos años me he ido dirigiendo más en la dirección de neurociencia cognitiva para entender las bases neuronales del procesamiento auditivo y, como te digo, cómo esto está alterado a nivel neuronal en determinadas patologías como viendo que hay alteraciones en distintas patologías, como la esquizofrenia, el Alzheimer y el autismo. Hay una relación, que no sabemos si es causal o no, entre la pérdida auditiva y los trastornos auditivos, y de estas patologías. Por ejemplo, en autismo, pues también se ha visto que durante el neurodesarrollo da lugar a que haya alteraciones en el lenguaje y eso, pues en parte también está relacionado con las alteraciones en la comunicación".

La misión del INCYL es desarrollar investigación de alta calidad en neurociencias con el objetivo de comprender la función normal del cerebro y entender los mecanismos que subyacen a diferentes enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Es en este marco que nace el proyecto experimental que han desarrollado en modelos animales.

"El cerebro está permanentemente haciendo predicciones de lo que va a pasar en el futuro, de manera que esas predicciones se comparan con los impulsos que recibimos del exterior, y hay una especie de refinamiento de ese procesamiento. Lo queríamos estudiar es los mecanismos que gobiernan la codificación predictiva".

"Si miras por la ventana y ves que está nublado tienes dos opciones: va a llover o no va a llover. Haces una predicción de lo que va a ocurrir en función de lo que tú detectas, reaccionas ante el medio y anticipas lo que puede pasar y puedes acertar o fallar. Ese procesamiento es un mecanismo que se lleva a cabo en las áreas del cerebro de procesamiento más altas, como pueden ser la corteza prefrontal, que es la parte ejecutiva de nuestro cerebro. Luego tenemos áreas como el sistema auditivo donde se recibe la información, y hay una comunicación entre la corteza prefrontal y estas áreas inferiores". Es en esta comunicación donde encuentran su objeto de estudio.

Para estudiarlo a nivel experimental en el laboratorio lo que hacen es que ‘inactivan’ selectivamente la corteza prefrontal y someten a los animales a una serie de estímulos en condiciones normales para ver cómo responderían las neuronas.

"Estudiamos las respuestas de estas neuronas en núcleos inferiores, en una condición intacta, y así vemos la influencia directa de estas áreas superiores en las áreas inferiores".

Con esta metodología han podido demostrar empíricamente que la corteza prefrontal realmente está generando las predicciones que impone sobre las áreas de inferiores, y cuando esta se desactiva esas predicciones desaparecen. Esto reafirma la teoría de la codificación predictiva, y abre nuevas perspectivas para poder tratar aquellas patologías en las que este sistema está dañado, algo en lo que les gustaría poder trabajar en el futuro probando diferentes tratamientos farmacológicos en los modelos animales para ver si recuperan la actividad normal.

Así, la investigación tiene "una doble vertiente". Por una parte, buscan entender estos mecanismos neuronales en condiciones normales. Pero, por otra realizan esos mismos experimentos también modelos animales de Alzheimer, esquizofrenia, y autismo, que no es lo más parecido a lo que se produce en un humano con estas enfermedades o patologías, permitiendo comparar las diferencias, algo que abre nuevas perspectivas para intervenir clínicamente en patologías en las que este sistema está dañado. "Entender los mecanismos que modulan estas predicciones podría permitir, en el futuro, diseñar tratamientos dirigidos a restaurar esta función cerebral esencial".

"Hemos visto que hay neuronas que se centran en detectar cuando algo cambia en el ambiente sonoro"

Manuel Sánchez Malmierca, catedrático del Área de Histología y miembro del Departamento de Biología Celular y Patología de la USAL relata que fue en investigaciones anteriores cuando vieron "que había neuronas que cuando se estimulaban con un sonido repetitivo dejaba de tener actividad", algo diferente a lo que esperaban porque de forma general si se estimula una neurona esta descarga impulsos nerviosos.

"Estas neuronas tenían lo que denominamos un proceso de adaptación funcional, y dejaban de responder a los estímulos, pero si ese estímulo lo cambiábamos por uno nuevo, la neurona volvía a tener actividad. Así descubrimos que hay algunas neuronas que están interesadas en detectar la novedad, es decir, cuando algo cambia en el ambiente sonoro".

El conocer estos mecanismos básicos de funcionamiento de una parte cerebral, del sistema auditivo en concreto, "siempre ayuda a avanzar. Digamos que nuestro trabajo principal es el haber construido esa estructura con la que se puede avanzar y sustenta la investigación futura. Es un elemento básico en la cadena del desarrollo del conocimiento del sistema nervioso".

Estos resultados son fruto de 30 años de investigación, pero especialmente de los últimos 15 años, periodo en el que empezaron a desarrollar estudios de la codificación predictiva y la adaptación neuronal. "Ahora hay técnicas muy buenas, como la ortogenética que hemos empleado en el estudio. Esta permite manipular los sistemas neuronales en tiempo real e inactivarlos. Antes, una manera de estudiar la función cerebral de algunos era hacer lesiones de la corteza prefrontal, pero estas producen un trauma por lo que tienes que quitar una región del cerebro que no se recupera".

Por el contrario, "con la ortogenética lo que hacemos es que se le ponen unas proteínas en las neuronas que son sensibles a la luz, entonces cuando le ponemos luz de un color o de otro activamos o desactivamos la neurona. Eso ocurre en tiempo real, es como apagar y encender la luz, literalmente. La ventaja de eso es que apagas el interruptor y el sistema está intacto, entonces puedes manipularlo a tu antojo y cuando quitas la luz el cerebro vuelve a estar otra vez en condiciones normales".