El mecanismo clave contra la inflamación

Los macrófagos, un tipo de glóbulo blanco que rodea los microorganismos, los destruye, extrae las células muertas y estimula la acción de otras células del sistema inmunitario; son células inmunitarias esenciales que actúan como primera línea de defensa frente a infecciones y daños tisulares. Su función va más allá de la eliminación de patógenos, también coordinan la reparación de tejidos y la resolución de la inflamación para evitar daños crónicos en el organismo. A su vez, la respuesta inflamatoria es fundamental en la progresión tumoral (y en la interacción de la célula tumoral con el componente inflamatorio del tumor), de modo que una mejor comprensión de los fenómenos inflamatorios podría ayudarnos a entender la inflamación tumoral. Sin embargo, hasta ahora, el papel específico de esta vía en la respuesta inmunitaria no se había caracterizado en profundidad.

En este marco, un equipo internacional liderado por Esther Castellano, investigadora principal del Centro de Investigación del Cáncer ha descubierto un mecanismo que regula la respuesta inflamatoria y su resolución, abriendo nuevas vías para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes. El estudio demuestra que la señalización mediada por RAS-p110α, conocida por su implicación en procesos tumorales, en los macrófagos es crucial tanto para el inicio como para la resolución eficaz de la inflamación.

«Desde el laboratorio trabajamos en distintas líneas de investigación relacionadas con la comunicación entre las células tumorales y su entorno. Este estudio en concreto comenzó durante mi etapa en el Barts Cancer Institute de Londres, en ese momento observamos que en tumores de pulmón donde la proteína RAS no se puede unir a otra proteína llamada PI3K (concretamente a su subunidad p110α), los tumores no reclutaban bien a los macrófagos, encargados de regular la inflamación. Esto nos llamó mucho la atención porque los macrófagos no solo ayudan a defendernos de infecciones, sino que también colaboran en reparar tejidos o, en algunos casos, pueden ser utilizados por los tumores para crecer. Decidimos entonces estudiar qué ocurre en los propios macrófagos cuando se elimina esa unión entre RAS y p110α», explica la investigadora que dirige el grupo de investigación Señalización tumor estroma en el CIC desde el 2018.

Esta vía se había estudiado con anterioridad en células epiteliales, como las que forman los tejidos donde aparecen muchos tumores, pero desconocían el papel que podía tener en células inmunes como los macrófagos. Durante su investigación descubrieron que esta interacción entre RAS y p110α también es muy importante en los macrófagos.

«Vimos que les ayuda a llegar al lugar donde hay inflamación y que es clave para que funcionen bien por dentro, especialmente en procesos como la digestión de material dañado o la resolución de la inflamación. Cuando esta vía no funciona, los macrófagos se vuelven más rígidos, migran peor y tienen dificultades para eliminar correctamente los restos celulares. Esto hace que la inflamación se alargue y sea más agresiva, lo que podría tener implicaciones importantes tanto en cáncer como en otras enfermedades inflamatorias».

Han visto que la proteína RAS, al unirse a la subunidad p110α de PI3K, «actúa como un regulador clave del comportamiento de los macrófagos durante la inflamación. Esta unión les permite moverse hacia las zonas inflamadas y activar funciones internas necesarias para eliminar restos celulares y reparar los tejidos».

«En condiciones normales, tenemos por el cuerpo unas células precursoras de macrófagos que circulan por la sangre, como patrullando. Cuando detectan que hay una infección o un tejido inflamado, reciben señales que les indican dónde deben ir. Para llegar al lugar del daño, deben salir de la circulación y atravesar las paredes de los vasos sanguíneos, lo cual requiere que sean muy flexibles y capaces de deformarse. Lo que hemos visto es que, cuando eliminamos la interacción entre RAS y p110α, estas células se vuelven más rígidas. Como consecuencia, tienen dificultades para atravesar los vasos y llegar al lugar donde son necesarias».

«Además, incluso cuando consiguen llegar, son menos eficaces en tareas esenciales como la digestión de restos celulares. Esto hace que la inflamación se prolongue más de lo debido y se vuelva más agresiva, porque el sistema inmunitario no consigue ‘apagar bien’ la respuesta. Es un mecanismo fundamental porque no solo ayuda a iniciar la respuesta inflamatoria, a que las células del sistema inmune lleguen al lugar del daño y actúen, sino que también garantiza que esa respuesta se apague en el momento adecuado», añade.

Una vez que el cuerpo ha eliminado la infección o ha retirado el tejido dañado, es crucial que la inflamación se resuelva correctamente. «Si esto no ocurre, si el sistema inmunitario sigue activado sin necesidad, pueden desencadenarse respuestas inflamatorias exageradas y desproporcionadas que, en lugar de ayudar, terminan dañando el tejido sano. En vez de favorecer la reparación, se cronifica el proceso, lo que puede dar lugar a más inflamación, fibrosis o incluso favorecer la aparición de enfermedades».

Así, han conseguido dar un gran paso adelante para poder entender cómo funciona la respuesta inflamatoria en condiciones normales, como cuando el cuerpo reacciona ante una infección bacteriana o elimina células que han muerto. Procesos muy comunes y necesarios para mantener el equilibrio del organismo. «Creemos que entender este tipo de mecanismos puede ayudar, a largo plazo, a identificar nuevas formas de modular la inflamación en enfermedades donde este proceso está desregulado».

Llegar a esos resultados ha sido posible gracias al colaborativo, en el que han participado investigadores con perfiles muy distintos. «Aunque el objetivo central era entender cómo afecta la interacción entre RAS y p110α al comportamiento de los macrófagos durante la inflamación, para abordar esta pregunta hemos necesitado combinar muchas aproximaciones. Empezamos generando modelos celulares y animales que nos permitieran bloquear específicamente esa interacción. A medida que avanzábamos y descubríamos nuevos efectos fue necesario incorporar nuevas técnicas y, en muchos casos, contar con la colaboración de científicos expertos en áreas concretas, como el análisis bioinformático, la proteómica o la generación de modelos quiméricos», incide la investigadora.

Este equipo internacional está formado por investigadores de centros en España y el Reino Unido coordinados desde el Centro de Investigación del Cáncer en colaboración con el Barts Cancer Institute de la Universidad Queen Mary de Londres. El equipo de la Universidad de Salamanca ha sido responsable del diseño experimental y del análisis funcional de los macrófagos tanto en modelos celulares como animales. «Desde aquí se ha dirigido todo el estudio de cómo afecta la interrupción de la vía RAS–p110α al comportamiento de los macrófagos: su capacidad de migrar, de adaptarse al entorno inflamatorio, de fagocitar y de degradar correctamente los restos celulares. Además, hemos trabajado muy estrechamente con el equipo de bioinformática para analizar los datos proteómicos, lo que ha sido clave para interpretar los resultados a nivel molecular».

«Queremos saber si este mecanismo favorece el crecimiento del entorno del tumor»

«El proyecto ya ha culminado, pero seguimos trabajando en las preguntas que nos han surgido. Nuestro laboratorio está especializado en cáncer, así que ahora nuestro objetivo es trasladar este conocimiento al contexto del cáncer, que es el foco principal de nuestro laboratorio. Sabemos que algunos tumores utilizan mecanismos del sistema inmunitario para crecer o protegerse. Intentaremos aplicar este conocimiento para entender mejor qué papel juega la vía RAS–p110α en el contexto tumoral», apunta Esther Castellano, investigadora principal del Centro de Investigación del Cáncer.

«Lo que queremos entender ahora es si este ‘interruptor’ que regula la inflamación también está siendo utilizado por el tumor para controlar a los macrófagos, y saber si este mecanismo también contribuye a que el entorno del tumor favorezca su crecimiento o interfiera en la respuesta inmunitaria. Si conseguimos entenderlo mejor, podríamos encontrar nuevas formas de intervenir en ese diálogo entre el sistema inmune y el tumor, y así abrir la puerta a nuevas estrategias terapéuticas».

«A nivel personal lo que me gustaría conseguir con este proyecto, y con la línea de investigación de mi laboratorio en general, es entender cómo el entorno que rodea al tumor, el llamado microambiente tumoral, contribuye a que el cáncer progrese, y cómo podemos intervenir en ese entorno para frenar la enfermedad. A menudo pensamos en el tumor como un problema de las células cancerosas, pero la realidad es que esas células no actúan solas: están rodeadas de otras células y estructuras que las alimentan, las protegen e incluso las ayudan a resistir los tratamientos».

«Comprender cómo se establece ese diálogo, y cómo romperlo, es clave para encontrar nuevas estrategias terapéuticas. Este proyecto nos ha permitido avanzar en una de esas piezas, entender cómo ciertas señales afectan al comportamiento de los macrófagos, que son una parte importante del microambiente. Si logramos entender bien estos mecanismos, podemos abrir nuevas vías para crear terapias y hacer que el entorno tumoral deje de ser un aliado del cáncer y se convierta, al contrario, en parte de la solución», incide.